После поражения при Гавгамелах, основные силы персов отступили в Вавилон, Македонский решил преследовать их, а не Дария. Жители Вавилона приветствовали Александра, как нового царя и освободителя, он отблагодарил их тем, что впервые назначил сатрапом не македонца, а перса Мазея, этим он рассчитывал завоевать уважение и покорность. После этого, Греко-македонская армия двинулась в самое сердце империи Ахеменидов и захватила новые города, в том числе обе столицы Персии - Пасаргады и Персеполь. В столицах Македонский нашел огромные богатства, поражающие воображение даже царя, дворец, выстроенный в честь Ксеркса, был сожжен дотла.

Дарий узнав о том, что армия Македонского двинулась в его сторону, бросил все и устремился вглубь Играна, где рассчитывал укрыться. Но Александр, взяв небольшой отряд, организовал погоню, он уже почти нагнал персов, но сатрапы Дария закололи своего царя и оставили его на пути у преследователей. Македонский не стал преследовать сатрапов, а покойному Дарию оказал царские почести, похоронив его, как подобает. С этого времени Александр стал считать себя законным наследником империи Ахеменидов и полноправным царем всей Азии. Но непокоренным лежал Восток, а также возникли проблемы, которые не предвиделись.

Многие знатные вельможи, следовавшие за Александром, были недовольны тем, что его освободительная война превратилась в завоевательную, а власть самого Македонского разрослась до невиданных размеров. Недовольство и зависть вылились в заговор, целью которого было умертвить царя, к нему были причастны влиятельные военачальники и даже предводитель гейтаров Филота, который был сыном Пармениона. Но прежде чем заговорщикам удалось воплотить свои замыслы, заговор был раскрыт, а все кто был причастен, подверглись жестокому наказанию, Филота был отдан войску, которое осудило его за намерения и казнило.

Но на этом Александр не остановился, он понимал, что Филота, возможно, действовал с ведома своего отца Пармениона, да и неизвестно, что предпримет тот, узнав о смерти сына. Когда Александр пускался в погоню за Дарием, он оставил Пармениона в Мидии, после того, как Филота казнили, Македонский послал вперед убийц, которые убили Пармениона раньше, чем тот узнал о том, что заговор раскрыт и его сын мертв.

Помимо волнения внутри войска, на захваченных землях стало подниматься антимакедонское восстание, во главе которого встал сатрап города Бактрии - Бесс, который собирал под свои знамена всех, кто желал сопротивляться захватчикам. Узнав об этом, Александр с войском вторгся в Бактрию, но Бесс отступил в Согдиану, где военные действия приняли другой оборот. Бесс отошел на задний план, а во главе движения стал согдийский предводитель Спитамен, достаточно хитрый и дальновидный человек. Сам же Бесс попал в руки Александру и, по примеру персидских царей, его распяли, отрезав нос и уши.

Согдийцы, опираясь в своей борьбе на скалы и крепости, действовали очень осторожно и дерзко, большому войску Александра приходилось метаться по всей Согдии, пытаясь поймать мятежников. Захватив столицу Согдии Мараканду, Македонский двинулся дальше, чтобы не дать кочевникам выступить совместно со Спитаменом и ему это удалось, он нанес сокрушительное поражение кочевым племенам. Но Спитамен, тем временем, двинулся к Мараканду, а отряд, посланный Александром на помощь городу, заманил в ловушку и полностью уничтожил. Но новый отряд самых лучших воинов, во главе с самими царем, заставил Спитамена, который уклонялся от сражения, отступить, Александр не стал его преследовать, отправившись на зимовку в Бактрию.