Победа над Дарием и новые перспективы, поставили перед Македонским непростую задачу. Если до этого поход можно было назвать исключительно освободительным, преследующим цель обезопасить Македонию от персов, то теперь дальнейшее продвижение превращалось в завоевание. Александр загорелся идеей захватить все царство Ахеменидов, на тот момент слабо представляя, насколько это огромная территория и как сложно будет ее удержать. В пользу этого решения был и финансовый вопрос, потому что в начале похода положение в денежном плане было плачевным. Теперь же, с захватом обозов Дария и богатствами Персии, лежащими на пути, можно было обогатиться и осыпать деньгами всю свою армию.

Не став преследовать бегущего Дария, который устремился в центр своей империи, Македонский двинулся к своей первоначальной цели Сирии и Финикии, чтобы полностью уничтожить базы персидского флота и положить конец его угрозе в Эгейском море. Города Арвад и Марат пали без боя, а армии, под командованием Пармениона, удалось так же легко захватить Дамаск, где они нашли походные обозы Дария набитые золотом. Сам Дарий отправил письмо, предлагая мир и большой выкуп за свою семью, но получил резкий отказ, в котором Александр указывал на, то, что Дарий более не царь Азии и значит неровня ему.

Города вдоль побережья сдавались один за другим, первое серьезное сопротивление оказал островной город-крепость Тир, который рассчитывал на свою неприступность. Осада продлилась семь месяцев, Македонский возвел насыпь к городу и по ней захватил его. За ожесточенное сопротивление и не подчинение Александру, в наказание, всех жителей продали в рабство. Во время осады Тира, Дарий еще раз написал Македонскому, где предлагал еще больший выкуп за свою семью, но снова получил отказ.

Александр двинулся в Египет, где планировал провести зиму и пополнить запасы. Египет всегда сопротивлялся персидскому господству и неоднократно там поднимались восстания, поэтому персидский наместник сдался без боя. Народ Египта принял Македонского, как своего освободителя, и, после встречи с оракулом, он был возведен в ранг фараона. Сам же Александр заложил здесь город – Александрию, в противовес Финикии.

Уже весной 331 г. до н.э. Македонский вернулся в Тир и выслал вперед главные силы, во главе с Парменионом, перед которым стояла задача захватить переходы через Евфрат. Снова не встретив никакого сопротивления, вся греко-македонская армия переправилась и двинулась навстречу Дарию. Понимая неизбежность нового сражения, персы готовились лихорадочно и поспешно, на колесницы установили шипы, чтобы причинять больший крон живой силе противника, так же использовались боевые слоны.

Главное сражение произошло в 331 г. до н.э. у селения Гавгамелы, и снова, не смотря на значительное численное превосходство персов, основную роль, сыграла слабая дисциплина и малодушие Дария. Персы сначала бросили в атаку свое кавалерию, которая впрочем, не достигла особого успеха и не смогла рассеять фаланги Александра. Персидское войско охватывало фланги Македонского, там уже завязалось кровопролитное сражение, но воспользовавшись этим, Александр ударил вместе со своими гейтарами и снова обратил Дария в паническое бегство. И это не смотря на то, что часть фаланг уже было прорвано, персы освободили и пытались вооружить военнопленных, Парменион практически был разбит персами. Увидев, как их царь удирает, персы снова дрогнули и потеряли всяческую боеспособность, а сам Александр бросился на выручку Пармениону и разбил последние сопротивлявшиеся отряды персов. Организованно отошли только греческие наемники и бактрийская конница, их Македонский преследовал до Арбелы. Персы снова были на голову разбиты, перед Александром Македонским теперь лежала вся империя.